Niedokrwistości hemolityczne

Heterogenna grupa chorób o pewnych wspólnych cechach:

• skrócony czas przeżycia erytrocytów i ich przyspieszony rozpad
• objawy niedokrwistości i żółtaczki w obrazie klinicznym
• w trakcie intensywnej hemolizy obserwuje się hepato- i splenomegalię, niekiedy stwierdza się również kamicę żółciową
• w badaniach dodatkowych: podwyższona liczba retikulocytów (często > 10%!), podwyższone stężenie bilirubiny pośredniej (wolnej/niesprzężonej), wzrost aktywności LDH
• podwyższone stężenie żelaza, obniżone stężenie haptoglobiny (która wiąże Hgb)
• w rozmazie można stwierdzić obecność nieprawidłowych krwinek
• zawsze należy wykonać odczyny Coombsa - pośredni (PTA) i bezpośredni (BTA) test antyglobulinowy - dodatnie w niedokrwistościach autoimmunohemolitycznych
  

Niedokrwistości hemolicztyne mogą mieć charakter wrodzony lub nabyty.

Niedokrwistości hemolityczne wrodzone obejmują:

• nieprawidłowości budowy błony komórkowej eytrocytów (sferocytoza)
• nieprawidłowości enzymatyczne (niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, G-6-PD)
• hemoglobinopatie

 Niedokrwistości hemolityczne nabyte obejmują:

• niedokrwistości autoimmunohemolityczne (z obecnością autoprzeciwciał)
• zespół Evansa - autoimmunologiczna pancytopenia!
• konflikt serologiczny
• mikroangiopatia - TTP, HUS

SFEROCYTOZA (choroba Minkowskiego-Chauffarda)

Jest to najczęściej występująca w Polsce postać wrodzonej niedokrwistości hemolitycznej. Jest wynikiem defektu błony komórkowej erytrocytu, najczęściej w obrębie spektryny, wskutek czego powstają małe kuliste sferocyty. Istnieje kilka postaci choroby, dziedziczących się autosomalnie dominująco lub recesywnie.

OBRAZ KLINICZNY
Choroba często ujawnia się u niemowląt i małych dzieci, ale może też być rozpoznana w wieku dorosłym. Ekspresja objawów jest zmienna, w większości przypadków przebieg jest łagodny. W obrazie klinicznym stwierdza się cechy niedokrwistości, żółtaczkę i splenomegalię. Ponadto wskutek hiperplazji szpiku może dochodzić do deformacji kostnych (czaszka wieżowata!!!).

Przełom hemolityczny:
- pogorszenie stanu ogólnego, znaczne osłabienie
- nasilenie żółtaczki
- bóle brzucha (narastająca splenomegalia)
- wymioty
- wysoka retikulocytoza

Przełom aplastyczny:
- ciężki stan ogólny
- gorączka i wymioty
- bladość powłok, śluzówek, z nieznaczną żółtaczką
- niskie retikulocyty - cechy aplazji szpiku!

BADANIA LABORATORYJNE
- niedokrwistość normobarwliwa, mikrosferocyty
- wysokie MCHC!!!
- znacznie podwyższona retikulocytoza
- wzrost bilirubiny wolnej, urobilinogenu w moczu
- wysokie stężenie Fe w surowicy
- spadek oporności osmotycznej krwinek
- ujemne odczyny Coombsa
- dodatni test EMA!!! - wykrywa nieprawidłową spektrynę met. cytometrii przepływowej

LECZENIE
- okresowo konieczne są przetoczenia KKCz
- profilaktycznie podaje się kwas foliowy i witaminę B6 z uwagi na zwiększone zapotrzebowanie
- u niektórych chorych rozważa się wykonanie splenektomii, która zabezpiecza przed występowaniem przełomów hemolitycznych

TALASEMIE

Talasemia alfa - mutacja w genie kodującym łańcuch alfa.
Talasemia beta - defekt łańcucha beta.
Talasemia najczęściej dotyczy mieszkańców Afryki, Azji i basenu Morza Śródziemnego.

Najczęstsza jest talasemia alfa. Możliwe są następujące warianty:
(alfa alfa / alfa -) = cichy nosiciel
(alfa alfa / --) = talasemia minor, łagodna
(alfa - / alfa -) = talasemia intermedia
(alfa -/--) = choroba hemoglobiny H (beta 4)
(--/--) = talasemia maior, postać letalna (utrata wszystkich czterech genów alfa)

W przypadku talasemii beta wyróżniamy trzy postaci: minor (heterozygota), intermedia i maior (homozygota). Talasemia beta maior jest ciężką, wieloukładową chorobą.

Talasemia przebiega pod postacią niedokrwistości mikrocytarnej, z obniżonym MCH i MCHC. W rozmazie krwi obwodowej obecne są krwinki tarczowate oraz anizocytoza.
W talasemii beta obserwuje się wzrost stężenia HbA2 oraz HbF.

Niedokrwistość rozwija się w dwóch mechanizmach: nieprawidłowej syntezy oraz hemolizy.

Kliniczny obraz jest bardzo zmienny - od postaci bezobjawowej po ciężką niedokrwistość hemolityczną.

NIEDOKRWISTOŚĆ AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNA (NAIH)

Wyróżnia się 3 typy przeciwciał:

1. ciepłe, głównie IgG, aktywne w temp. 37 st C
2. zimne, głównie IgM, aktywne w temp 0 - 4 st C
3. dwufazowe hemolizyny Donatha-Landsteinera

Choroba prawdopodobnie wywoływana jest przez czynniki infekcyjne, leki.

 NAIH może wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej jest rozpoznawana przed 5 rż. 

Przebieg choroby wywołanej p/ciałami ciepłymi jest zazwyczaj ostry:
- złe samopoczucie, osłabienie
- bladość, żółtaczka
- tachykardia, duszność
- splenomegalia, czasem hepatomegalia
- podwyższona temperatura, bóle brzucha i kończyn
- ciemne zabarwienie moczu

NAIH z p/ciałami zimnymi zazwyczaj ma związek z mykoplazmatycznym zapaleniem płuc i znacznie łagodniejszy przebieg.

W przypadku nieznacznie nasilonej hemolizy można przyjąć postawę wyczekującą - choroba może mieć charakter samoograniczający. W ostrej hemolizie stosuje się sterydoterapię.

W przypadkach opornych na sterydoterapię w leczeniu stosuje się leki immunosupresyjne: merkaptopurynę, azatioprynę, cyklofosfamid lub, ewentualnie, splenektomię.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Niedokrwistość - spadek stężenia Hgb i / lub RBC poniżej normy dla wieku i płci (w większości źródeł niedokrwistość jest definiowana wyłącznie przez spadek stężenia Hgb, wg WHO < 2 SD).

Niedokrwistość z niedoboru żelaza dotyczy najczęściej dzieci w okresach najbardziej intensywnego rozwoju, to jest: w pierwszych dwóch latach życia oraz w okresie pokwitania.

Po urodzeniu zapasy żelaza przekazane przez matkę w czasie ciąży wystarczą niemowlęciu do ok. 4 mcż. Następnie prawidłowa erytropoeza uzależniona jest od podaży żelaza w diecie (podstawowe zapotrzebowanie u zdrowego niemowlęcia waha się od 7-8 mg do 15 mg/d*). Z tego powodu niedokrwistość z niedoboru żelaza najczęściej rozwija się między 6 a 24 mcż.

 

OBRAZ KLINICZNY

• osłabienie
• apatia, męczliwość
• senność lub rozdrażnienie
• brak łaknienia, ale zwiększone pragnienie (zwłaszcza u niemowląt)
• pica
• opóźnienie rozwoju psychoruchowego
• bóle i zawroty głowy
• szybkie męczenie się

Przedmiotowo:

• bladość skóry, śluzówek, spojówek
• szmer skurczowy nad sercem
• zmiany troficzne nabłonków, szorstka skóra
• kruchość i łamliwość paznokci, włosów
• nadżerki w kącikach ust
• zahamowanie przyrostu masy ciała
• zwiększona skłonność do zakażeń

 

DIAGNOSTYKA

Dolne granice normy dla Hb w zależności od wieku zostały przedstawione w "morfologii krwi", jednak zdaniem niektórych autorów graniczną wartością, poniżej której należy rozpoznać niedokrwistość w okresie niemowlęcym, jest 10 g%.

Pozostałe badania uwzględniane w diagnostyce niedokrwistości z niedoboru żelaza:

• RBC
• Hct < 30%
• PLT - często podwyższone
• Fe < 17 umol/l (= syderopenia)
• ferrytyna < 12 ng/ml - podstawowy parametr odzwierciedlający zapasy żelaza w organizmie, w stanach zapalnych, infekcjach jest podwyższona - białko ostrej fazy (dlatego warto korelować ją z CRP)
• MCV i MCHC - obydwa parametry są obniżone
• anizocytoza, poikilocytoza
• TIBC - podwyższona
• Tsat (wysycenie transferyny) = Fe/TIBC (x 100) - obniżone 
• TfR1 - rozpuszczalny transporter dla transferyny - podwyższony (świadczy o tkankowych niedoborach Fe) - najlepszy marker biochemiczny zapasów żelaza wg prof. Jackowskiej :)
• retikulocyty - liczba zwykle prawidłowa, w ciężkich przypadkach - podwyższona
• CHr - zawartość Hgb w retikulocytach, w niedoborze obniżona, marker "praktyczny i tani" (prof. J)
• wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego - podwyższone

Ponadto ważnym elementem diagnostyki jest wykluczenie celiakii, obecności pasożytów oraz źródeł utajonego krwawienia.

LECZENIE

Preparat żelaza należy podawać w dawce 4,5 - 6 mg/kg/d, w trzech dawkach podzielonych. 
Nie powinno się przekraczać dawki 50 mg u niemowląt (wg podręcznika "Pediatria" - 100 mg) i 200 mg u dzieci starszych. W trakcie leczenia podaje się wit. B6 i C, a w diecie ogranicza mleko, mąkę, kasze.
Rodziców należy poinformować o konieczności zabezpieczenia preparatu żelaza i wysokim ryzyku śmiertelnego zatrucia!
Po 5-10 dniach leczenia rośnie liczba retikulocytów (ok. 20 promili) - jest to najlepszy parametr służący ocenie skuteczności leczenia (i potwierdzający w ten sposób diagnozę)! Brak wzrostu liczby retikulocytów po tym czasie stanowi przeciwwskazanie do kontynuowania leczenia żelazem.

Po osiągnięciu prawidłowych wartości parametrów hematologicznych leczenie należy kontynuować przez 6-8 tygodni!!!

PROFILAKTYKA

Wskazania bezwzględne dotyczą dzieci:

1. urodzonych przedwcześnie
2. urodzonych z ciąży wielopłodowej
3. urodzonych przez matkę, która w czasie ciąży miała niedokrwistość
4. u których w okresie okołoporodowym wystąpiły krwawienia
5. u których po urodzeniu stwierdzono obniżone stężenie Hgb

Dzieci te muszą otrzymywać preparat żelaza w dawce 1-2 mg/kg/d od 3 mcż. do ukończenia 1 rż.

Do wskazań względnych należą:
- nawracające zakażenia układu oddechowego
- okresy szybkiego wzrostu (pokwitanie)
- dzieci z upośledzonym łaknieniem
- dzieci ze skłonnością do krwawień

* duża rozbieżność między różnymi źródłami!

* * *

A teraz... kilka ciepłych słów o hepcydynie :)

• jest produkowana w wątrobie
• należy do białek ostrej fazy typu II (podobnie jak fibrynogen)
• ma właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze
• zmniejsza wchłanianie żelaza przez enterocyty oraz odzyskiwanie żelaza przez makrofagi - powoduje sekwestrację żelaza w układzie siateczkowo-śródbłonkowym (rola obronna)
• silnym stymulatorem jej wydzielania jest IL-6 oraz LPS ze ściany komórkowej E. coli
• EPO jest silnym inhibitorem syntezy hepcydyny
• stężenie hepcydyny rośnie w przebiegu zakażeń oraz przeładowania organizmu żelazem, natomiast maleje w niedokrwistościach i niedotlenieniu (czyli przy wzroście erytropoezy)
• punktem uchwytu dla hepcydyny jest ferroportyna (obecna w błonie komórkowej enterocytów, hepatocytów i makrofagów) :) - kompleks hepcydyna-ferroportyna ulega internalizacji i degradacji zatrzymując żelazo w komórkach (sekwestracja - obrona w trakcie zakażeń)
• w przewlekających się stanach zapalnych wzmożone wydzielanie hepcydyny prowadzi do rozwoju niedokrwistości

Morfologia krwi u dzieci

Zacznijmy od tabelki :)

	1. dż	7. dż	1. mcż	2. mcż	3.-6. mcż	1. rż	2.-6. rż	6.-12. rż
RBC (x 1012/l)	6,0 ± 1,0	5,1 ± 1,2	4,1 ± 1,2	3,7 ± 0,6	4,7 ± 0,6	4,5 ± 0,6	4,6 ± 0,6	4,6 ± 0,6
Hgb (g%)	18,0 ± 4,0	17,5 ± 4,0	14,0 ± 2,5	11,2 ± 1,8	12,6 ± 1,5	12,6 ± 1,5	12,5 ± 1,5	13,5 ± 2,0
Hct (%)	60 ± 15	54 ± 12	43 ± 10	35 ± 7	35 ± 5	34 ± 4	37 ± 3	40 ± 5
MCV (fl)	110 ± 10	107 ± 19	104 ± 12	95 ± 8	76 ± 8	78 ± 6	81 ± 6	86 ± 9
MCH (pg)	34 ± 3	34 ± 3	33 ± 3	30 ± 3	27 ± 3	27 ± 2	27 ± 3	29 ± 4
MCHC (g%)	33 ± 3	33 ± 5	33 ± 4	32 ± 3,5	33 ± 3	34 ± 2	34 ± 3	34 ± 3
WBC (x 109/l)	18 ± 8	14 ± 8	12 ± 7	10 ± 5	12 ± 6	11 ± 5	10 ± 5	9 ± 4
PLT (x 109/l)	100 – 450	160 - 500	200 - 500	210 - 650	200 - 550	200 - 550	200 - 490	170 - 450

Interpretacja morfologii krwi u dziecka:

1) należy ustalić wiek dziecka - liczne parametry morfologii znacznie zmieniają się z wiekiem,  (później parametry morfologii nie różnią się już znacznie od stwierdzanych u dorosłych)

2) warto również uwzględnić, skąd pobierana była krew - we krwi włośniczkowej wartości RBC, Hgb i WBC są "zawyżone", zaś PLT - "zaniżone"

3) w pierwszej kolejności zazwyczaj ocenia się RBC, Hgb i pozostałe parametry układu czerwonokrwinkowego:

• RBC - w pierwszym kwartale życia 3,58 - 4,85 x 10^12/l, pod koniec 1 rż. liczba RBC przekracza 4 x 10^12/l i tak już pozostaje
• MCV - średnia objętość krwinki, prawidłowo mieści się w granicach 80 - 94 fl, ale należy pamiętać, że w pierwszych miesiącach życia jest znacznie większa
• RDW - rozkład objętości krwinek czerwonych, wartość > 15% oznacza anizocytozę, czyli niejednorodność krwinek czerwonych (obserwowana w niedokrwistościach, szczególnie ze wzmożoną odnową)
• MCH - średnia masa Hb w krwince czerwonej - na podstawie tego parametru ocenia się "chromiczność" (barwliwość) - jest ona obniżona w niedokrwistościach: z niedoboru żelaza, syderoblastycznej oraz w talasemiach
• MCHC - średnie stężenie Hb w krwince czerwonej - określa, cze zawartość Hb w krwince jest proporcjonalna do jej rozmiaru; MCHC jest podwyższona w sferocytozie oraz w ciężkim, długotrwałym odwodnieniu: niskie MCHC obserwuje się w niedokrwistości syderoblastycznej, talasemiach oraz przewodnieniu
• Hgb - po urodzeniu 14 - 22 g%,
  w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia obniża się o nie więcej niż 1,5 g%;
  następnie rozwija się niedokrwistość I kwartału - brak EPO, wzmożona hemoliza (do wartości 9,4 g% w 2.-3. mcż);
  następnie od 3 mcż rośnie liczba RBC, ale bez wyraźnego wzrostu Hgb - wyczerpywanie się rezerw żelaza!!!
• dolna granica normy dla noworodka: 13 g%
• dolna granica normy w wieku 2-3/12: 9,4 g%
• dolna granica normy w wieku 12/12: 11,1 g%
• dolna granica norny dla wcześniaka: 11 g% w 4 tygodniu i 8 g% w wieku 3/12!!!
• należy pamiętać, że wahania stężenia Hgb świadczyć mogą zarówno o niedokrwistości/nadkrwistości, jak i przewodnieniu lub odwodnieniu!
• Hct - w pierwszym tygodniu życia osiąga wartości 60 - 63%, ale już w 1 mcż obniża się do ok. 43%; w 2.-3. rż oscyluje ok. 40% - i tak już pozostaje
• Retik - po urodzeniu 40 - 60 promili, od 4. dnia życia 5 - 15 promili. Podwyższona liczba retikulocytów świadczyć może o niedotlenieniu, utracie krwi, hemolizie.

4) układ białokrwinkowy:

• WBC - 4 - 10 x 10^9/l, najwyższe wartości obserwuje się w pierwszych tygodniach życia, 
• o leukopenii mówimy przy WBC < 3 x 10^9/l
• w pierwszym tygodniu życia (średnio 4 dż) ma miejsce "pierwsze skrzyżowanie" - przewaga procentowa granulocytów zamienia się na przewagę limfocytów
• do 4 rż. neutropenia < 1000 x 10^6/l, później < 1500 x 10^6/l
• "drugie skrzyżowanie" ma miejsce w 4-6 roku życia

5) płytki krwi:

• małopłytkowość < 100 000 x 10^6/l
• nadpłytkowość > 600 000 x 10^6/l

***
Objętość krwi krążącej u noworodka wynosi ok. 85 ml/kg (tj. średnio ok. 300 ml - czyli "kubek"). Zależy ona od czasu zaciśnięcia pępowiny.

Niedokrwistość aplastyczna (nabyta)

Niedokrwistość aplastyczna to stan nabytej lub wrodzonej niewydolności szpiku w zakresie produkcji wszystkich linii komórkowych. Objawia się więc pancytopenią.

Postaci wrodzone niedokrwistości:
- anemia aplastyczna Fanconiego
- zesp. Schwachmana-Diamonda
- anemia Blackfana-Diamonda

- anemia dyserytropoetyczna
- wrodzona dyskeratoza

Zapadalność na postać nabytą: 0,7 - 4,1 : 1 000 000.

Choroba rozwija się po kontakcie z czynnikiem infekcyjnym (wirusowym lub bakteryjnym), fizycznym (promieniowanie X) lub chemicznym (leki, toksyny).
W 50-70% przypadków nie udaje się ustalić czynnika wywołującego!!!

Podłoże anemii aplastycznej ma najpewniej charakter autoimmunologiczny - komórki i białka układu odpornościowego, po uprzednim kontakcie z nowym antygenem (obcym lub własnym, wyindukowanym np. przez jakiś czynnik zakaźny) atakują komórki szpiku.

Anemia aplastyczna może być też skutkiem bezpośredniego toksycznego wpływu leków lub innych substancji na szpik. Wówczas możliwe są dwa mechanizmy uszkodzenia:

• cytotoksyczny - niedokrwistość występuje u wszystkich osób przyjmujących dany lek i jest zależna od dawki leku (cyklofosfamid, metotreksat, 6-merkaptopuryna, bisulfan, chloramfenikol)
• związany z idiosynkrazją, tzn. ze zmienną osobniczą reakcją na czynnik wywołujący - czas wystąpienia i nasilenie objawów są nieprzewidywalne (cloramfenikol, sulfonamidy, fenytoina, złoto, fenylobutazon, atabryna)

 

OBRAZ KLINICZNY

Objawy wynikają z pancytopenii, obejmują więc objawy niedokrwistości (bladość, osłabienie, męczliwość), małopłytkowości (wybroczyny, wylewy podskórne, podatność na ciężkie krwotoki) i leukopenii (nawracające infekcje, owrzodzenia w jamie ustnej).
Objawom tym NIE towarzyszą hepato-, splenomegalia czy limfadenopatia.

Choroba wiąże się z wysoką śmiertelnością!!!

DIAGNOSTYKA

- w morfologii cechy pancytopenii, niedokrwistość normo- lub makrocytarna, limfocytoza, brak retikulocytów
- czasem podwyższone stężenie HbF
- trepanobiopsja - szpik ubogokomórkowy z cechami uszkodzenia podścieliska
- ocena kariotypu komórek szpiku kostnego - u 26% procent chorych monosomia 7, lub trisomia 8 lub 13
- badanie genetyczne w celu wykluczenia niedokrwistości Fanconiego
- cytometria przepływowa: spadek CD34+ i wzrost CD8+
- test Hama, test sacharozowy (wykluczenie nocnej napadowej hemoglobinurii)
- HAV, HBV, HCV, EBV, CMV, HIV, transaminazy, bilirubina
- ANA, anty-dsDNA
- wit. B12, kwas foliowy
- RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej
- HLA - poszukiwanie dawcy rodzinnego

Kryteria (Camitty) rozpoznania postaci ciężkiej i bardzo ciężkiej:
1) komórkowość szpiku < 25% normy dla wieku
2) co najmniej 2 z:
     - neutrofile < 0,5 x 10^6/dl
     - PLT < 20 x 10^6/dl
     - Ret < 20 x 10^6/dl

RÓŻNICOWANIE

WAŻNE: wstępna faza ostrej białaczki lub chłoniaka, ITP, MDS, nocna napadowa hemoglobinuria.

LECZENIE

LECZENIE POSTACI CIĘŻKIEJ

Najskuteczniejszym leczeniem jest allo-HSCT od całkowicie zgodnego dawcy spokrewnionego.

W sytuacji braku dawcy (70% przypadków) stosuje się leczenie immunosupresyjne:
surowica antylimfocytarna + cyklosporyna A (CsA) + sterydoterapia (+ G-CSF).
W razie braku efektu (w 120. dniu leczenia) - allo-HSCT od dawcy niespokrewnionego lub niecałkowicie zgodnego dawcy spokrewnionego.
Stosowanie czynników wzrostu w trakcie leczenia immunosupresyjnego w tej grupie pacjentów może wiązać się z podwyższonym ryzykiem rozwoju MDS lub AML.

U pacjentów z anemią aplastyczną dąży się do maksymalnego ograniczenia przetaczania preparatów krwiopochodnych (wysokie ryzyko GvHD po HSCT).

LECZENIE POSTACI UMIARKOWANEJ

Nie jest ujednolicone, obejmuje stosowanie androgenów, CsA.

Powyższy materiał opracowano na podstawie (zbieżnych) rozdziałów z "Pediatrii" i "Onkohematologii dziecięcej".